盐酸小檗碱微丸的制备方法研究

【摘要】目的制备盐酸小檗碱微丸，尝试通过制备新剂型提高药物的生物利用度。方法采用挤出滚圆法制备盐酸小檗碱微丸，通过对挤出速率、润湿剂用量、滚圆转速等主要影响因素进行考察，优化微丸的制备工艺。结果采用润湿剂1% CMCNa 90 ml，挤出速率40 r/min，滚圆转速800 r/min，滚圆时间2.5 min制备微丸。制得的微丸球粒圆整度高，粒度均匀，表面光滑，结构紧密，具有一定的硬度，粒径范围0.47～0.78 mm，平均粒径(0.64±0.08)mm。结论挤出滚圆法制备盐酸小檗碱微丸简便可行、重复性良好、质量可控。

【关键词】盐酸小檗碱；微丸；挤出滚圆法；制备

小檗碱(berberine)是一种具有广谱抗菌功效的异喹啉类生物碱，可有效抑制或杀灭多种革兰氏阳性菌与阴性菌、真菌和结核杆菌，临床中常采用其盐酸盐口服糖衣片剂，治疗细菌性痢疾、胃肠炎等消化道感染疾病，疗效理想，不良反应较少。近年来，随着临床研究的进一步深入，发现盐酸小檗碱具有降血糖作用，并可防治糖尿病的多种合并症，如高脂血症、高血压、血栓形成与神经病变等［13］。盐酸小檗碱在水中溶解度较小，从而导致其生物利用度较低。微丸为直径<2.5 mm的制剂，可减少药物的刺激性，增加药物在胃肠道表面的分布面积，从而提高生物利用度。本文采用挤出滚圆法制备盐酸小檗碱微丸，并对微丸的制备工艺进行优化。

1 材料

1.1 试药盐酸小檗碱(湖北成远药业有限公司)；微晶纤维素(MCC)(美国FMCAVICEL公司)；聚乙二醇4000(PEG4000)(天津天成制药有限公司)；羧甲基纤维素钠(CMCNa)(安徽山河药用辅料有限公司)；乳糖(新西兰The Lactose公司)；其他试药均为分析纯。

1.2 仪器 S450型挤出滚圆机(重庆英格造粒包衣技术有限公司)；DZF6050型真空干燥箱(北京北方利辉试验仪器设备有限公司)；CPA8201型电子精密天平(德国Sartorius公司)。

2 方法与结果

2.1 微丸的制备方法盐酸小檗碱20 g，辅料为MCC 100 g，乳糖40 g，PEG4000 8 g，1% CMCNa适量。将上述材料过80目筛，采用等量递加法进行混合均匀，加入润湿剂1% CMCNa制作软材。采用筛网孔径0.8 mm的挤出机，并设定挤出速率和滚圆机转速，将制备好的软材倒入挤出机内形成条状的挤出物，挤出物进入滚圆机转盘内滚制成微丸。将微丸置40℃真空干燥箱中干燥1 h，过筛，取直径间于16～30目的微丸。

2.2 制备工艺优化结果多种因素可影响挤出滚圆法制备微丸的质量［4］，并对盐酸小檗碱的释放产生影响。本文对挤出速率、润湿剂用量、滚圆转速等主要因素进行考察。润湿剂的用量是微丸形成与否的关键因素，润湿剂过少制备的微丸松散、表面粗糙，甚至不能成丸；而用量过多导致微丸粘连、粒度过大；只有在适合的用量范围内，制成的微丸均匀度、圆整度较理想。挤出速率过快会导致挤出物过于疏松，表面粗糙，滚圆时易破碎，甚至不能成丸；挤出速率过慢会使软材受到反复挤压而过于干燥，滚圆时易破碎，对微丸成型不利。滚圆转速过小时制成的粒径过大；滚圆转速过大制成的粒径过小，甚至可在过度的摩擦中破碎。因此，本文制备微丸时采用润湿剂1% CMCNa 90 ml，挤出速率40 r/min，滚圆转速800 r/min，滚圆时间2.5 min。

2.3 微丸粒径的测量随机取400粒微丸，置带标尺的光学显微镜下观察，记录每粒微丸的粒径，并计算平均值。结果显示，微丸的粒径范围0.47～0.78 mm，平均粒径为(0.64±0.08)mm。

3 讨论

挤出滚圆法制备微丸的工艺简便易行，生产效率高，批间重复性较佳，并可放大批量制备，是近年来广泛应用的制备方法［5］。本文制得的盐酸小檗碱微丸结构紧密，球粒圆整度好，表面光滑，粒度均匀，且不易破裂。而PEG4000的加入可使微丸具有一定的缓释作用，当微丸进入消化道与消化液等水性介质接触之后，PEG4000可充当致孔剂，在微丸的表面形成许多孔隙，水性介质通过这些孔隙渗透进微丸内部，盐酸小檗碱逐步溶解后沿孔隙扩散至微丸表面从而释放，这种释放模式尤其适合盐酸小檗碱这类水溶性较小的药物。

参考文献

［1］邱凌，盛宏光，曲毅，等. 盐酸小檗碱治疗2型糖尿病的临床疗效及其对血清脂联素和胰岛素抵抗因子的影响. 上海医学，2011, 34(9) : 679681.

［2］贾云，陆付耳，徐丽君，等. 小檗碱及8羟基二氢小檗碱对2型糖尿病大鼠血管内皮功能的影响.中国药学杂志，2010, 45(4) : 273277.

［3］徐方江，凤玲，李群，等. 小檗碱加吡格列酮治疗早期糖尿病肾病及脂联素水平的观察. 重庆医学，2008, 37 (18) : 21022103.

［4］秦超，尹莉芳，王广基，等. 盐酸二甲双胍缓释微丸的制备及体外释放度考察. 中国新药杂志，2011, 20 (21) : 20692072.

［5］张聪，韩丹丹，陈成军，等.湿法研磨结合挤出滚圆法制备非诺贝特缓释微丸及工艺考察. 沈阳药科大学学报，2010, 27 (5) : 339343.