临时配制的螺内酯混悬剂稳定性的考察

【管理制度】

临时配制的螺内酯混悬剂稳定性的考察 本文关键词：内酯，配制，稳定性，考察，临时

临时配制的螺内酯混悬剂稳定性的考察 本文简介：摘要：目的：探讨以单糖浆和纯化水为稀释剂分别临时配制螺内酯混悬液的稳定性。方法：采用高效液相色谱法测定螺内酯混悬液在室温下分别放置0h,4h,8h,24h的含量。结果：在稳定性试验中，以纯化水为稀释剂的混悬剂与以单糖浆为稀释剂的混悬剂在各个时间点测定的浓度无显着变化。结论：在室温（25℃）条件下，螺

临时配制的螺内酯混悬剂稳定性的考察 本文内容：

　　摘要：目的：探讨以单糖浆和纯化水为稀释剂分别临时配制螺内酯混悬液的稳定性。方法：采用高效液相色谱法测定螺内酯混悬液在室温下分别放置0 h,4 h,8 h,24 h的含量。结果：在稳定性试验中，以纯化水为稀释剂的混悬剂与以单糖浆为稀释剂的混悬剂在各个时间点测定的浓度无显着变化。结论：在室温（25 ℃）条件下，螺内酯片剂磨粉后加入到单糖浆和纯化水中放置24 h内稳定性均较好，可以为临床临时配制螺内酯液体制剂提供依据。

　　关键词：螺内酯； 临时配制； 稳定性；

　　螺内酯（Spironolactone）又称安体舒通（antisterone），是一种人工合成的甾体类药物[4],临床上主要用来治疗充血性心力衰竭和与醛固酮升高相关的顽固性水肿[5].螺内酯排钠保钾的作用机制导致其长期服用会导致血液中钾离子浓度上升，引发高血钾症，因此其服用周期和给药剂量需要合理安排，对于特殊患者如肾脏代谢功能下降的患者更要严格控制使用剂量[2].

　　儿科患者和老年患者和普通人相比肾脏代谢能力不同，其给药剂量往往需要进行调整，有时需要将市售药片进行分剂量。目前医院大多采用将药品分劈或磨粉分包的操作，对临时调配液体制剂的应用还不够成熟[5],但将药片分劈或者磨粉很难达到预期的目标剂量，而且容易发生各种各样的问题，比如稳定性和安全性难以保障、药片磨粉后体内代谢过程会发生改变等，有时药师甚至需要将20 mg一片的药片平均分为10份或更多[6],这也会给药师的工作增加了很大的难度。药片分剂量的操作存在着种种问题，鉴于国内还没有可供直接使用的制剂溶媒[7],将市售药片粉碎溶解制成液体制剂也不失为一种可行的方法。而且将药片磨粉后配制成液体制剂不仅能够保证用药的安全性和剂量的准确性，在配制过程中不同药物发生交叉污染的风险也会大大降低[8],如将螺内酯片临时配制成混悬剂，还可以保证其药物含量、微生物数量等各方面参数的相对稳定，那么就可以替代传统的直接磨粉后用水冲服的方法。

　　单糖浆可以掩盖药物的苦味和不良气味[1],尤其是螺内酯研磨后有较大的气味，加入单糖浆可以加以掩盖，使患者用药的依从性大大提高。而且单糖浆的渗透压较高，可以很好的抑制微生物的繁殖和生长，具有防腐的作用，同时，用单糖浆将螺内酯片制成液体制剂后，不便吞咽的患者服药更加方便，且药师进行分剂量时更加简便和准确，效率也更高。

　　本实验旨在研究室温下螺内酯片剂研磨成粉末后在纯化水中和单糖浆中24 h之内的稳定性，为临床临时配制螺内酯混悬剂提供理论依据。

　　1.仪器与试药

　　1.1仪器

　　Agilent1 260高效液相色谱仪（G1311B四元泵，G1329B进样器，G1316A柱温箱，G1314F紫外检测器），Thermo涡旋混合器，超声波清洗器，QS-RO型全自动超纯水机，电子天平。

　　1.2试药

　　螺内酯化学对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100193-202203,含量：99.9%），螺内酯片（杭州民生药业有限公司，批号T17B004 规格为每片20 mg,中国医科大学附属盛京医院提供），单糖浆（广东邦民制药厂有限公司 批号16030401），甲醇（色谱纯），乙腈（色谱纯），超纯水，无水乙醇（分析纯）。

　　2.实验方法

　　2.1 色谱条件

　　ZORBAX SB-C18（4.6 mm×150 mm,5 μm），以乙腈-水（50:50）为流动相；检测波长为238 nm,柱温30 ℃，流速：1mL/min,进样量：20 μL.

　　2.2 溶液配制

　　2.2.1 螺内酯-糖浆混悬液的制备

　　取螺内酯（规格20 mg）10片，精密称定，置于研钵中，研磨成细粉，再精密称取适量（约相当于螺内酯5 mg），加少许（约10 mL）纯化水使润湿，碾成细糊状使分散均匀，充分转移，加入单糖浆。

　　2.2.2 螺内酯-纯化水混悬液的制备

　　取螺内酯（规格20 mg）10片，精密称定，置于研钵中，研磨成细粉，再精密称取适量（约相当于螺内酯5 mg），加入适量纯化水，摇匀，即得。

　　2.2.3 螺内酯对照品储备液制备

　　精密称取螺内酯对照品25 mg,置50 mL量瓶中，用流动相溶解并定容，摇匀，过滤，即得螺内酯对照品储备液。

　　2.2.4 螺内酯供试品溶液制备

　　取本品10片，精密称定，研细，再精密称取适量（约相当于螺内酯5mg），置于50mL量瓶中，加流动相20mL溶解，振摇20min,必要时超声3min,再定容，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品。

　　2.3方法学验证

　　2.3.1.线性范围考察

　　取螺内酯对照品储备液（500 μg/mL），精密量取，用流动相分别稀释成100 μg/mL,50 μg/mL,25 μg/mL,12.5 μg/mL,6.25 μg/mL,3.125 μg/mL的溶液，置10 mL容量瓶中，分别进样20 μL,记录色谱图，以对照品溶液质量浓度C（μg·mL-1）对峰面积A进行线性回归，得回归方程A=56.691C-49.705,R=0.9997（n=6）。结果表明，螺内酯质量浓度在3.125~100 μg/mL范围内与峰面积线性关系良好。

　　2.3.2精密度试验

　　精密量取对照品溶液，按上述色谱条件重复进样6次，每次20μL,记录色谱图。按螺内酯峰面积计算得 RSD=0.21%（n=6），表明分析方法精密度良好。

　　2.3.3重复性试验

　　取同一批号螺内酯片6份，按上述方法制备供试品溶液，按上述色谱条件测定并计算含量。结果RSD= 0.17%,表明分析方法重复性良好。

　　2.3.4稳定性试验

　　取供试品溶液，分别放置 0、1、2、4、18、24 h后，进样20 μL,按上述方法测定，记录色谱图。结果RSD=0.26%（n=6），表明供试品溶液在24 h内稳定。

　　2.3.5专属性研究

　　在已建立的HPLC分析条件下，螺内酯的色谱峰峰形良好，分离度高，无杂峰干扰测定，基线平稳。本方法选择性好，能准确测定螺内酯的浓度，且灵敏度较高，纯化水和单糖浆等物质不干扰螺内酯浓度的测定，保留时间约为8 min.

　　2.4螺内酯混悬液的含量测定

　　取样品三批，分别精密量取1 mL螺内酯-糖浆混悬液，置50 mL容量瓶中，加入流动相溶解，定容，充分摇匀，超声，过滤，取续滤液，进样20 μL,记录色谱图。三次结果取平均值。

　　另取样品三批，分别精密量取1 mL螺内酯-纯化水混悬液，置50 mL容量瓶中，加入流动相溶解，定容，充分摇匀，超声，过滤，取续滤液，进样20 μL,记录色谱图。三次结果取平均值。在0,4,8,24 h分别进样，观察色谱图及峰面积变化情况。

　　3 结果

　　在稳定性试验考察过程中，螺内酯粉末在单糖浆和纯化水中分别放置0h,4h,8h,24h,观察其外观都没有明显的变化，图谱中也未发现有未知杂质峰出现，螺内酯单糖浆混悬液在室温（25℃）条件下放置24h后，各个时间点的浓度至少占起始质量浓度的99.3%以上，螺内酯的纯化水混悬液在室温（25℃）下放置24h 后，各个时间点的浓度至少在起始质量浓度的98.8%以上，两者都在98%~102%范围之内。由此判定，螺内酯粉末在单糖浆和纯化水中放置24h内均较稳定。

　　4 讨论

　　稳定性试验结果显示，螺内酯片在两种稀释剂中放置24 h内药物浓度仍较稳定，可见螺内酯的药物化学性质相对稳定，因为单糖浆的糖度较高，微生物很难生存，所以本实验未进行微生物检查，但不同的包装材料会有不同的保质期，因此建议不要超过24 h,并在冰箱里保存。

　　此研究仅作为我院临床上对螺内酯片剂进行24 h内准确分剂量的依据。本实验中，纯化水和单糖浆分别制成的溶媒的性质经过考察是稳定的，在加药之后考察了24h内的稳定性，因为临时配制液体制剂在临床用药中是需要现用现配的，所以无需考察过久时间。在儿科用药剂型单一的情况下可以考虑用单糖浆作为辅助稀释剂，但前提是需要证明其在单糖浆中的稳定性和药品的适宜性。有文献表明，在国外常采用将上市片剂磨粉加入稀释剂中[11],这种做法虽然解决了分剂量的问题，但药物在稀释剂中的稳定性需要考察后才能放心使用。这种根据螺内酯的性质，将其药片磨粉制成液体制剂的分剂量方法具有合理性。药物研磨成粉后分包装容易出现交叉污染的现象，而且药师长期从事这一操作容易将含有药物的粉尘直接吸入体内，引起损伤，配制成液体剂型则可以减少该类损害发生的几率。

　　另外，配制的液体在放置期间外观、气味等没有明显的变化，也没有肉眼可见的杂质[14],因此可以初步判断溶液的物理稳定性很好。相比于水溶液，用糖浆剂配制的处方在外观和气味上均更容易被儿童接受，用药的依从性更好。在分剂量方面，水溶液配制简便，对于在水溶液中稳定性好且易溶于水的药物，首选的分剂量方式应是配制成水溶液[15],制成水溶液能够保障分剂量的准确性，进而保障用药的安全性和有效性。但是，实际在临床应用中，许多药品的有效成分都是不溶于水的化合物，这时可以考虑加入一些助悬剂，如羟甲基纤维素钠等。本实验选用单糖浆和水来作为配制混悬液的成分，有几个原因：一是参考了马来西亚临时配制液体制剂标准的手册[10],手册中螺内酯片剂的临时配制是用单糖浆和水来配制的，二是二者相对来说易获得，而是二者基本没有毒副作用，用于儿童用药较安全，三是这两种成分的味道儿童也都可以接受，依从性很好。国外在分剂量操作方面已经有专门用于制备临时配制液体制剂的产品上市[16],但国内相关的研究还很少，而且在国内市场上并没有类似产品的供应，因此有必要努力研制出类似的产品，同时对常用药物配制成的临时配制液体制剂进行稳定性考察和药代动力学参数等的测定，获得科学数据，为临床合理用药提供依据，促进我国医院分剂量用药和临时调配制剂应用水平的提高，更好的为患者服务。

　　参考文献

　　[1] 刘丽利，张建民，姬志强等。临时配制的对乙酰氨基酚混悬液的稳定性与分剂量研究[J].中国医院用药评价与分析，2022,16（7）：899-901.　　

　　[2] 李 超，张 勉。HPLC法测定螺内酯片的含量[J].中国药房，2022,21（17）：1610-1611.　　

　　[3] 颜 雨，张 勉，李 超。高效液相色谱法测定螺内酯的含量[J].中国药业，2022, 19（17）：27-28.　　

　　[4] 尤启冬，孙铁民，李青山。药物化学[M].第七版。北京：人民卫生出版社，　　

　　[5] 孔爱英，钟 琼。高效液相色谱法测定螺内酯片的含量[J].解放军药学学报，2022,19（4）：272-273.　　

　　[6] 顾海萍。医院药剂科临时调配药物的使用现状与合法性分析[J].临床合理用药，2022,9（9C）：172-173.　　

　　[7] 王威，陈中亚，柴旭煜等。儿童药物制剂现状及开发策略分析[J].中国医药工业杂志，2022,46（4）：412-417.　　

　　[8] 柳莹。儿科安全用药的现状及对策研究[J].中国中西医结合儿科学，2022,7（5）：515-516.　　

　　[9] 朱惠卿，王汉波，马丽燕等。布洛芬混悬剂处方筛选研究[J].中国现代应用药学杂志，2022,22（8）：739-741.