合理使用抗生素讲座总结
我们常说合理使用抗生素，所谓“合理”，其含义极广，通常是指哪些情况应该使用抗生素，哪些情况不该使用抗生素;对某种感染、某种细菌选择哪一种抗生素;什么情况应该选用两种抗生素的联合以及哪两种联合为佳。事实上，我们虽然选用了所谓合理的抗生素，但临床效果却往往并不尽人意，因而广义的说合理使用抗生素不仅要从细菌的敏感性考虑，还应从药物的药效学特征、药代动力学、药物稳定性等多方面考虑。当然患儿的依从性以及药物经济学也是必不可少的考虑因素。
(一)从细菌的敏感性考虑：这是临床医师在选用抗生素时首先考虑的因素，儿科常用抗菌药物大致有β-内酰胺类、氨基糖甙类、大环内酯类以及喹诺酮类等。β-内酰胺类中最常用的为各类青霉素、头孢菌素类，氨曲南与亚胺培南在儿科较少应用。不同种类的青霉素以及不同的头孢菌素抗菌谱各不相同，如有作用于革兰阳性(G+)、革兰阴性(G-)球菌的青霉素G、青霉素V;有耐青霉素酶的苯唑西林;有广谱的氨苄西林、阿莫西林;有对绿脓杆菌有活性的羧苄西林;亦有主要作用于G-菌的替卡西林。第一、二、三代头孢菌素类因其对G-菌产生的β-内酰胺酶的稳定性程度不同而作用各不相同，对于G+球菌包括金黄色葡萄球菌(金葡菌)在内，第一代头孢菌素作用优于第二、三代，而对于G-杆菌来说则第三代头孢菌素胜于第一、二代。氨曲南对肠杆菌与其他G-杆菌、绿脓杆菌有效，而对G+菌、厌氧菌无活性。亚胺培南对β-内酰胺酶高度稳定，但对金葡菌常耐药。氨基糖甙类抗生素抗菌谱广、抗菌活性强，对大多数的G+、G-菌以及结核杆菌有效。大环内酯类抗生素抗菌谱较窄，主要作用于G+菌和G-球菌，但对支原体、衣原体及军团菌有效，目前临床上亦广为应用。喹诺酮类抗菌谱广、抗菌活性强，对多种耐药菌株有抗菌活性，但由于其对幼龄动物的软骨损害，在儿科应谨慎应用。因此，抗生素无高级、低级之分，只有细菌对其敏感不敏感之分，临床医师应根据不同细菌的感染选用相应敏感的抗生素，广大儿科医师对此已十分熟悉，应注意细菌的检查与药敏试验，有必要制定抗生素使用指南。目前临床上亦经常发生选用了针对性的抗生素甚至已加大剂量，疗效并不满意，是否剂量愈大杀菌能力愈强、用药间隔愈短愈好呢?我们不得不考虑药效动力学的因素。
(二)从药效动力学的因素考虑：药效动力学是研究药物对机体的作用、作用原理以及作用规律的一门分支学科。临床医师十分注重因不同的作用原理而产生的抗生素之间的相互作用，如协同、累加、拮抗和无关等情况，事实上药物的剂量、剂型、给药途径与用药方案等均可影响药效，选择合适的剂量、给药途径以及用药方案以达到最佳疗效也是十分重要的。
就抗生素而言，根据药效动力学特点按其杀菌活性及持续效应可大致分为三类，第一类为浓度依赖性杀菌并具有抗菌后效应特性者，如氨基糖甙类、喹诺酮类。此类药物浓度越高杀菌率和杀菌范围相应增加;同时此类药物具有抗菌后效应，即当血药浓度随时间从峰浓度降至该药对致病菌的最低抑菌浓度(MIC)以下时，仍有抗生素的后效应来阻止细菌的继续生长。如氨基糖甙类其血药峰浓度必须达到MIC的8～10倍才能达到抗菌效果，因此欲达到良好的抗菌效果必须提高峰浓度，又因其存在后效应，使用时可延长间隔期。第二类为时间依赖性和极短的后效应者，如β-内酰胺类抗生素，它们对大多数细菌只有极小的浓度依赖性杀菌，即当这些抗生素的浓度在细菌的MIC的4～5倍时杀菌率已处于饱和，再高的血浓度并不能更多更快地杀灭细菌。同时，这类抗生素又缺少后效应，当抗生素浓度随时间下降至细菌的MIC以下时，细菌又很快开始继续生长，对这一类抗生素来说，决定抗菌疗效的重要因素是血药浓度超过MIC的时间，一般要求50%以上的剂量间隔期血药浓度超过MIC，欲达到此目的就必须缩短用药间隔时间，每8小时甚至每6小时用药一次，或持续静脉滴注，尽可能保持稳定的超过MIC的血药浓度。第三类是时间依赖性又有后效应者，如大环内酯类及万古霉素等，属时间依赖，因而需要维持较为稳定的超过MIC的血药浓度，又因其存在后效应，因而允许在剂量间隔期的血药浓度略低于MIC。因此对于不同药效动力学的药物应选用不同的用药方案。
但是不同的药物、不同的个体，药物的吸收、分布、代谢和排泄并不相同，临床医师还必须考虑药代动力学的因素。
(三)从药代动力学因素考虑：药代动力学是一门以时间函数定量地描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科，与临床应用抗生素最有关的就是“半衰期”，既然对于浓度依赖性又有后效应的抗生素应采用提高峰浓度、延长间隔期的用药方案，因此，半衰期是2～3小时的阿米卡星就可以全日剂量每日一次给药的方案，使其峰浓度达到常见细菌的MIC的8～10倍，有效阻止细菌生长，又因其后效应的存在，在剂量间隔期继续有抗菌作用。另外根据氨基糖甙与肾脏细胞结合的饱和动力学的原理，一次用药比分次用药的肾毒性为低，也建议采用每日一次的给药方案。对肾功能减退者因排泄减慢使半衰期延长，应根据肌酐清除率减少剂量。对于时间依赖性抗生素就应该根据半衰期的长短给以不同的间隔期用药以达到持续的超过MIC的血药浓度，如半衰期为1/2～1小时的β-内酰胺类抗生素理论上应至少每4～6小时用药1次，半衰期为1～2小时β-内酰胺类应至少每6～8小时用药1次。以青霉素为例，其半衰期为1/2～1小时，再大的剂量经过6个半衰期即6小时亦将在体内基本清除，细菌又开始生长，因此为保持有效血浓度必须每4～6小时用药1次，临床医师常为应用方便，增加剂量每日2次甚至每日1次用药，必定影响疗效。是否可以用持续静脉滴注的方法来弥补反复静脉注射的弊病呢?事实上我们还必须考虑药物的稳定性因素。
(四)从药物的稳定性因素考虑：冲配后的抗生素溶液其活性受温度、日光等物理因素以及溶液的酸碱性等影响，大多数抗生素冲配后，随时间延长其抗菌活性减弱而副反应却增加，因此并不是持续静脉滴注维持血药浓度就可以提高疗效的。再以青霉素为例，冲配后的青霉素可产生青霉烯酸和青霉噻唑蛋白，较之新鲜冲配的青霉素抗菌活性减弱而过敏反应的可能性却增加8倍之多。
(五)从药物经济学考虑：临床医师对于明确的细菌感染首先应根据病原菌考虑选用有效抗生素，然后根据药效动力学、药代动力学以及药物的稳定性给以合理的剂量、用药途径与用药方案等，与此同时也必须从药物经济学的观点考虑最佳方案。药物经济学是一门将经济学原理用于分析卫生资源的使用的学科，它是鉴别、测量、比较药品和服务的成本(资源消耗)和结果的研究。药物经济学包括成本分析法、最小成本分析、成本效果分析、成本效用分析以及成本效益分析。成本应包括药物成本以及劳务、监测、消耗品等总费用，效果、效用和效益则指最终的健康结果以货币单位表示并进行比较，有的药物看似价廉但要达到同样疗效所需疗程较长，或劳务费用增加，或因毒性较大需监测，其最终结果成本增加，对儿科患儿来说简捷方便、最少痛苦、保证良好的生活质量也是至关重要的，疗效好、副反应少、使用方便、价格适宜的抗生素才是最经济的，错误的方案导致治疗的失败，失败的结果代价最昂贵。
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